A finales de 1800, un cirujano de Nueva York estaba frustado por ver morir a pacientes con cáncer. Salvo la cirugía, que podía aplicarse en muy pocos casos, tener un tumor por aquel entonces era una noticia mortal. Sin embargo, él estaba convencido de que algo más se podría hacer. Por casualidades del momento, William Coley, el cirujano del que os hablaba, observó que si los pacientes con algunos tipos de cáncer desarrollaban una infección posterior a la cirugía, vivían más comparados con aquellos que no. ¡Increíble! William lo tenía claro: los invasores tenían que haber activado al ejército inmunitario y, de alguna forma que él desconocía en ese momento, tenían que haber hecho que fueran más efectivos en su lucha contra los tumores. Rápidamente, pensó que tenía que inocular bacterias vivas a pacientes con cáncer para que éstos tuvieran más oportunidades de curarse: ¿el problema? Que usar invasores vivos no es una idea muy buena, ya que se pueden desarrollar infecciones agresivas que, paradójicamente, provoquen la muerte del paciente. Sin embargo, esta hipótesis dio lugar al nacimiento de lo que hoy conocemos como inmunoterapia contra el cáncer, es decir, usar a los soldados de nuestro ejército como arma arrojadiza para luchar contra las células rebeldes, que dan lugar al cáncer.
Si es la primera vez que estás leyendo este blog, es posible que no sepas aún que nuestro ejército es muy hábil en la búsqueda y captura de rebeldes tempranas, lo que se traduce en librarnos de estas indeseadas la mayor parte del tiempo. Sin embargo, ya os contaba aquí que, pese a esta habilidad, las células rebeldes podían escaparse y formar cánceres. Pero oye, que ellas podrán librarse de los soldados, pero ¡nosotros no nos quedamos de brazos cruzados! Gracias a los avances en el conocimiento de nuestros guerreros, estamos desarrollando terapias para luchar contra ellas, como los super-soldados T, o las vacunas terapéuticas. Pero no acaba ahí la cosa. Hoy os quiero hablar de una terapia conocida como “frenar los frenos”, y que ha supuesto, hoy por hoy, un antes y un después en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer. Es más, esta terapia ya se está usando desde hace años para tratar múltiples cánceres, y se espera que su uso aumente mucho más en el futuro, dado los excelentes resultados que se han observado en ciertos pacientes. ¿Estás list@ para una historia de acción que tiene como protagonistas a las células rebeldes y a los soldados T? Toma asiento, relájate y disfruta. ¡Dentro entrada!
“Oye, que todo bien, que ya”
Nuestros soldados no solo tienen que luchar, también tienen que apagarse y volver a la normalidad para evitar un daño excesivo que podría ser incluso perjudicial. De esto ya os hablé en esta otra entrada, la cual os invito a repasar. Uno de los mecanismos para parar las respuestas de los soldados, más específicamente de los guerreros T, era el de usar los “frenos inmunológicos”. Tras llegar al lugar de la batalla, los soldados T comienzan no solo a “darlo todo” por la victoria, sino que también empiezan a enseñar frenos en su superficie para recibir señales de otros guerreros y células obreras de alrededor para evitar emocionarse mucho. Cuando se produce esta comunicación de forma adecuada, la batalla se resuelve, y todo listo.
Digámosle hola a los frenos más conocidos
El primer freno que mejor se caracterizó fue el conocido como CTLA-4, que recibe señales mayoritariamente de los guerreros de unión (las células dendríticas). Otro freno que vio la luz muy pronto es al que se llamó PD-1, o muerte célular programada (lo que ya nos dice un poco de qué va la cosa…) y que, a diferencia de CTLA-4, no solo recibe señales de los soldados de unión, sino tambén de otros guerreros y células obreras. Es importante que sepamos que, en el caso de PD-1, la señal de freno es mandada a través de la expresión de un ligando apodado como PD-L1.
A las células rebeldes les encantan los frenos…
Como os decía, en condiciones normales los frenos son necesarios. Y no sabéis cuanto. No solo evitamos un daño excesivo sobre células obreras, sino que sin alguno de ellos ¡podemos desarollar enfermedades autoinmunes! Pero claro, no es de extrañar que las células rebeles, durante sus largas noches de reuniones malévolas, hayan visto en estos frenos un filón a explotar. Ya me imagino una célula tumoral “jefa” diciéndola a las demás: “¡Buenas noticias, amigas rebeldes! Si conseguimos mandar señales a través de CTLA-4 o de PD-1, ¡esos apestosos soldados T nos dejarán en paz!” Seguido de risas maléficas y aplusos rebeldes. Un horror, desde luego. Y aunque todo esto nos pueda parecer muy de fantasía, la realidad es similar. Algunas células rebeldes son capaces de mandar señales, indirectamente a través de CTLA-4, o directamente a través de PD-1, para paralizar a los soldados T y seguir con sus planes. Por ejemplo, si aprenden a expresar una cantidad tremenda de PD-L1, serán capaces de hacerse pasar por “células obreras delicadas y asustadas” que manden señales de freno a los guerreros T. Y se salen con la suya.
…pero los científicos han desarrollado maneras de frenar los frenos
Sabiendo esto, los científicos lo tuvieron claro: había que “frenar los frenos”. Ya sabían que hacer esto iba a trear consecuencias chungas, puesto que como veíamos más arriba, no tener frenos supone también dejarnos un poco a expensas de desarrollar enfermedades autoinmunes. Aún así, ellos pensaron que había que intentarlo, y había que valorar los riesgos y beneficios de algo así. Y allá que fueron. Lo primero que desarrollaron fue un anticuerpo (un misil de largo alcance) para unirse a los frenos, y bloquearlos. De esta forma, los soldados T seguirían con su lucha como si la batalla no tuviera fin.
¿Y por donde empezar? Los científicos lo tenían claro: con el melanoma. Este tipo de cáncer es uno de los que más en alerta pone al ejército inmunitario, es decir, es muy inmunogénico. Por lo tanto, las probabilidades de que hubiera algún bloqueo por parte de las rebeldes, era seguro mayor. Así que apareció por primera vez un bloqueador del freno CTLA-4, conocido como ipilimumab, que se usó para tratar a pacientes con melanoma metastásico (diseminado a otros órganos) o que no se podían tratar con cirugía. Los resultados de estos estudios permitieron observar que, en un grupo reducido de pacientes, se habían producido respuestas completas, es decir, que las células rebeldes habían desaparecido. Lógicamente, muchos de estos pacientes empezaron a desarrollar efectos adversos, algunos de ellos graves, en línea con lo que ya tenían en mente de que frenar los frenos podría ser una buena idea para luchar contra el cáncer, pero no estaba exenta de riesgos.
Posteriormente se empezó a probar a bloquear el otro freno: PD-1, o el ligando que mandaba señales: PD-L1. De nuevo, los investigadores usaron anticuerpos que se unían a los frenos o a los ligandos, impidiendo así cualquier tipo de interacción. Nuevos medicamentos, pembrolizumab y nivolumab (que bloqueaban PD-1) y atezolizumab y avelumab (que bloqueaban PD-L1), vieron la luz. Y, otra vez, los investigadores quisieron probar con rebeldes que más en alerta ponían a nuestro ejército, las del melanoma, pero también con otros, que daban lugar a un tipo de cáncer de pulmón (el conocido como cáncer de pulmón de célula no pequeña). Estos nuevos resultados permitieron descubrir de nuevo, que frenar los frenos permitía que algunos pacientes quedaran libres de cualquier rebelde y, en esta ocasión, los efectos adversos eran algo menores que cuando se comparaban con los que habían aparecido tras usar el bloqueador del freno CTLA-4.
Frenar los frenos en la actualidad
Tras estos primeros estudios, la inmunoterapia contra el cáncer enfocada en “frenar los frenos” no ha hecho más que crecer. Por supuesto, uno de los problemas más tozudos con los que los investigadores se han topado, aparte de los efectos secundarios, es que solo un pequeño grupo de pacientes responde a los tratamientos. Y os estoy hablando de que, en el caso más optimista, es decir, con melanoma, 1 de cada 2 pacientes responderá. En el resto de cánceres, la cosa es menos halagüena. ¿Y esto por qué ocurre? ¿Acaso lo saben los científicos? Pues la respuesta es muy, muy compleja. Por ejemplo, las células rebeldes son totalmente distintas en cada persona, aún cuando sea el mismo tipo de cáncer. Podéis imaginaros a un tumor como un castillo del mal. Lleno de rebeldes que están a todas horas maquinando estrategias para evadir a nuestro ejército. Esta maquinación es distinta en cada paciente: pueden hacer que vengan menos guerreros a la zona, desarrollar muy pocas sutiles diferencias o pueden aumentan el número de señales que mandan a los frenos.
Entender todos estos mecanismos es uno de los retos más excitantes de este campo de la inmunoterapia contra el cáncer. En la actualidad se están llevando a cabo una infinidad de estudios para intentar encontrar una respuesta a esta pregunta. Su destino final es claro: encontrar a los pacientes que más se van a beneficiar de estas terapias y desarrollar nuevas estrategias para aquellos en los que, por desgracia, no se producirá ningún efecto a nivel del ejército inmunitario.
Como en cada entrada, si queréis saber más sobre este tema, o si queréis saber más sobre qué conocemos actualmente sobre estas “maquinaciones” rebeldes, no dudéis en hacérmelo llegar a través de comentarios o correos.
