¿Profesión? ¡Asesina natural! (Guerreras NKs)

Cuando hace unos meses os pregunté que guerrera tenía que ser la siguiente en la lista de protagonistas en este blog no quedó ninguna duda: ¡¡las asesinas naturales!! (coloquialmente conocidas como NKs) ¿Qué tienen estos soldados que las hacen tan atractivas? Con ese nombre…¿son realmente tan agresivas como se sugiere? Una vez más, ¡sumérgete en el fascinante ejercito interior con el que cuentas!

¿A qué bando pertenecen estas células?

Empecemos con algo muy curioso. Tanto las guerreras NK como los soldados T y B tienen un pasado común, ya que todos provienen de una misma “madre”. Como veíamos en esta entrada, tanto los soldados T como los B formaban parte del bando lento y selectivo, necesario para que las amenazas desaparecieran por completo de nuestro organismo. ¿No sería lógico pensar que los soldados NK también deberían pertenecer a este mismo bando? Pues si, sería muy normal que tuviéramos esto en mente. Sin embargo, no es así. Las guerreras NK, junto con otras células como las “unionistas” (células dendríticas) o los “glotones” (macrófagos), forman parte del bando bruto y rápido, que siempre llegaban los primeros al campo de batalla y servían como primera línea de defensa para evitar que los enemigos se expandieran.

Pertenecer a este bando supone que ninguna otra célula tiene que darte órdenes para empezar a guerrear. Esto quiere decir que las asesinas naturales pueden destruir las amenazas cuando encuentran algo que no está funcionando adecuadamente. ¿Y cómo lo hacen?

O mano presentadora, o muerte.

Todas las células de nuestro organismo tienen unas moléculas en su superficie, llamadas receptores, que les permiten responder a las señales que hay a su alrededor. Así, si alguien envía una instrucción de que un soldado tiene que proliferar, sus receptores le permitirán captar esa señal y, voilá! empezará a multiplicarse.

Las guerreras NK tienen muchísimos receptores en su superficie, y éstos pueden decirle que se calmen (¡Hey, hey, tranquiiiila!) o bien que se despierten (¡Mírame, soy peligrosa!). Son los conocidos como receptores de inhibición y activación y, aunque te vaya a sonar increíble, el que una célula NK se active o no depende de un fino equilibrio entre las señales que le llegan de los receptores de inhibición y las que provienen de los receptores de activación. ¿Complejo? ¡Por supuesto! Pero vamos a entenderlo con un ejemplo muy práctico.

Todas las células de nuestro cuerpo, tanto los guerreros como los que no forman parte del ejército interior, expresan lo que en más de una ocasión he mencionado como “mano presentadora” de tipo 1 (oficialmente llamado MHC de clase I). Por lo general, las guerreras asesinas naturales tienen un receptor de inhibición que reconoce a estas manos presentadoras. Así, en una situación normal, las células NK se acercan a una célula, le ven que todo está en orden, reciben una señal de inhibición y listo, aquí no ha pasado nada.

Portada_
Asesina natural (en azul) “hablando” con una célula tumoral. Muy seguramente le esté preguntando por su mano presentadora. Fuente

Ahora bien, algunas situaciones, como cuando ciertos virus infectan a las células o bien cuando aparecen “rebeldes” (células con capacidad para originar cánceres), resulta que esa mano presentadora se “oculta”. En primer lugar, ¿sabéis por qué lo hacen? Bueno, un tipo de soldados T (los del bando de ataque rápido, o CD8) sólo pueden matar a las amenazas si contactan con esta mano presentadora en particular, por lo que los virus y rebeldes, creyéndose muy listos, piensan: “Si quitamos estas manos…¡habremos engañado a estos guerreros de pacotilla!“. Y si, tienen razón, ya que de esta forma estos soldados T se quedan “ciegos” y no pueden hacer nada.

Sin embargo, ¡no habían pensado en las asesinas naturales! En esta situación concreta, cuando los virus y rebeldes estén celebrando por todo lo alto su “increíble táctica de distracción”, recibirán la visita de nuestras asesinas naturales:

  • Oye, ¿dónde está tu mano presentadora?.- le diría la célula NK.
  • Ah, vaya, la he tenido que poner por aquí, dame un segundo…– respondería la célula rebelde o la célula “zombi” infectada por un virus.

Tras unas milésimas de segundo de espera, las asesinas naturales sabrían que eso que le están contando no es más que un cuento chino, por lo que sus receptores de inhibición no les dirían nada y, por consiguiente: ¡¡comienza la escabechina asesina!!

La “balanza mortal”: o me paras o te asesino

Algunas veces, las células, ya sean “indeseables” o bien trabajadoras normales pero “estresadas”, no quitan esa mano presentadora. Entonces, ¿quedan protegidas frente a nuestras asesinas? Pues para su desgracia (y nuestra suerte) no.

Como ya te decía antes, las células NK tienen receptores que les dicen tanto que se queden quietecitas, como que se pongan manos a la obra. La mano presentadora es una señal muy potente que indica que se queden quietas, pero no es suficiente para contrarrestas otras señales que digan: ¡ACCIÓN, ACCIÓN, PONTE MANOS A LA OBRA!

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Las células estresesadas pueden aumentar la cantidad de señales de activación y ser eliminadas por las células NKs antes de activar el interruptor de mutaciones y aumentar la probabilidad de volverse rebelde en el futuro…Fuente: adaptado de Beatrice The Biologist

Cuando las células se estresan, por ejemplo, o incluso en algunos casos muy puntuales de cánceres, se empiezan a producir una enorme cantidad de señales de activación en su superficie. ¿Cual sería el escenario si una NK se acercara en este momento?

  • Hmmm, veo que tu mano presentadora está ahí y eres de los nuestros, ¿por qué me da la sensación de que tengo que asesinarte?.– le diría la NK.
  • ¡¡¡¡MÁTAME, ESTOY ESTRESADA, ES DEMASIADO TRABAJO PARA MÍ!!!.– le respondería la célula estresada, o bien la rebelde.

Y como ya hemos visto en la anterior conversación, la asesina natural cumpliría las órdenes y ¡puf! “Hasta luego, Lucas”, amenaza borrada.

Asesinas pero…dulces

Después de todo esto, es muy posible que estés pensando que el nombre que recibieron no fue casualidad, y que las células NK tienen por oficio natural el asesinato de las células que no se comportan como deberían. Pero…¿y si te digo que estas guerreras son las más abundantes durante el embarazo? ¡No te lleves las manos a la cabeza! Que no son peligrosas, sino todo lo contrario, son las células “más dulces” que podremos encontrar.

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Algunos tipos de “asesinas naturales” se comportan más bien como “nodrizas naturales” y son indispensables para que el embarazo se desarrolle adecuadamente. Autor de la imagen: Binqing Fu

¿Qué como es esto? Bueno, resulta que existen varios tipos de asesinas naturales: de las que hemos hablado, que suelen estar circulando por nuestra sangre en todo momento y son posteriormente reclutadas cuando se las necesitan; y otras, las que encontramos en el útero, que son indispensables para que el embarazo vaya bien y haya ningún problema durante la gestación. Aunque ambas guerreras son NKs, muchos de los que investigan con estas “asesinas uterinas” han comentado que aquí el nombre no les haces justicia y puede llevar a malentendidos. Como comentaba en una entrada de Facebook, un estudio muy reciente había demostrado que las NKs uterinas eran las encargadas de producir los “nutrientes” necesarios para que “el feto creciese adecuadamente”. Así, su función sería más bien la de servir como “madre nodriza” que la de asesinar a los invasores, por lo que igual podríamos llamarlas como “nodrizas naturales”.

 

Sin duda alguna, las guerreras asesinas naturales son uno de los soldados más enigmáticos de nuestro ejército interior, ya que aún hoy día se desconoce exactamente el funcionamiento de esa “balanza mortal”. Ya que la entrada iba a ser demasiado larga, no he podido hablaros del fascinante y curioso “entrenamiento” que reciben y que les permiten “licenciarse” o “no licenciarse”; tampoco he podido hablaros sobre su potencial en la lucha contra el cáncer, o incluso su papel en las enfermedades autoinmunitarias. Si te has quedado con ganas de más, no dudes en hacérmelo saber para crear en el futuro una segunda entrada sobre estas guerreras. ¡Ellas estarán encantadas de recibir tanto protagonismo!

 

CRÉDITOS

Foto de portada: http://www.cbi.pitt.edu/UPCI/index.html

+Referencias:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1658387614001083

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23516982

 

9 comentarios en “¿Profesión? ¡Asesina natural! (Guerreras NKs)

  1. Impresionante la capacidad de divulgación en este post, explicando de manera sencilla pero perfectamente correcta qué son y cómo actúan las NKs. Mi más sincera enhorabuena 😊

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  2. Hola. Gracias x el artículo. Se entiende muy bien gracias a la clave de humor y la explicación amena y sencilla, pero hay una cosa que no me queda clara, perjudicarían en la implantación si hubiera un exceso o todo lo contrario?

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    1. Hola Cristina,

      ¡Gracias por tu comentario! Por desgracia, lo que me preguntas es un tema bastante polémico en el mundo de la inmunología reproductica.

      Si hablamos de NKs de la sangre, es bastante claro que su medición no debería usarse para valorar ninguna conexión con el éxito de un embarazo, ya que como digo en la entrada, las NKs de la sangre y las uterinas son casi dos tipos distintos de guerreras (siendo las uNKs no muy guerreras la verdad). Por lo tanto, ver lo que pasa en la sangre no refleja lo que pasa a nivel uterino. Esto quiere decir que da igual si hay más o no.

      Si te refieres a las uNKs…pues ahí empieza la polémica. Existen autores que dicen que un “exceso” de uNKs es perjudicial para el embarazo, mientras que otros dicen que esto es falso, ya que definir que es “exceso” es imposible, ya que el número de uNK varía muchísimos en las mujeres sin ningún historial clínico de abortos. Por lo tanto, ¿cómo se puede saber si hay mucho de algo si no se puede establecer un “valor normal”?

      Otros autores dicen que la clave no es que haya mas o menos, sino que sean mas “agresivas”. Las uNKs no son especialmente asesinas, como sus primas las de la sangre. Algunos investigadores han observado que cuando las uNKs hacen de verdad honor a su nombre, puede haber un aborto o problemas reproductivos asociados. Pero el porqué ocurre esto se desconoce.

      Me han preguntado muchas veces sobre este tema, estoy pensando en entrevistar a expertos en el campo para que compartan su conocimiento actual sobre el tema, así que te invito a estar atenta al blog por que seguramente lo publique aquí ;=).

      Te dejo algunas revisiones científicas (en inglés, libres), por si te sirven.

      “En contra de que hagan algo mal” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4472320/

      “A favor de que puedan ser malas”
      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4306453/

      http://www.ivf1.com/natural-killer-cells-miscarriage-infertility/

      Saludos desde Alemania!

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  3. Excelente artículo.
    Me acaban de detectar un 33% de células NK en sangre y llevo una larga lista de fallos de implantación sin justificación ginecológica (profundamente revisados los posibles problemas uterinos/embrionarios).
    Leo en tu comentario que la presencia de las NK en endometrio es positiva. Pero, ¿Un 33% podría ser un valor muy alto en sangre para conseguir embarazo? Teniendo en cuenta que éstas consideren al embrión como una “amenaza”.

    Y segunda pregunta que me ronda la cabeza y veo que es probable que profundices sobre este tema en un futuro (estableciendo una relación con el final de tu entrada donde citas el cancer).
    ¿Hay relación entre un posible cancer/linfoma y el tener las NK elevadas en sangre?

    Gracias. ¡Un saludo!

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    1. Hola Paula,

      ¡Gracias por tu comentario!

      En la línea del comentario anterior que le escribía a Cristina, me gustaría de nuevo comentar que las células NKs de la sangre y las uNKs son más primas que hermanas, y que lo que hacen unas es casi completamente lo opuesto a lo que hacen las segundas. Con esto quiero decir que las NKs que están por la sangre suelen ser “asesinas” y nos ayudan a protegernos frente a las amenazas. Por el contrario, las del útero suelen estar más enfocadas a mandar señales y favorecer que los primeros estadíos del embarazo vayan bien, que a “asesinar”.

      Dicho esto, lo siguiente que es importante decir es que determinar lo que es “mucho” y “poco” es muy difícil cuando hablamos de las NKs, especialmente las de la sangre. Su valor cambiar por muchas cosas y establecer cual es el valor normal es, cuanto menos, complejo. Esto quiere decir que tener un 33% de NKs puede ser alto, o no, depende de en qué momento se hizo la medición y con qué se compare. Es posible que haya otras mujeres que tengan el mismo valor, o superior, bajo determinadas condiciones, y que no tengan ningún historial de pérdida reproductiva. Te invito a que consultes las dos revisiones que le dejaba a Cristina donde podrás ver argumentos en contra (tener más o menos no aporta información) como a favor (tener más puede modificar el embarazo).

      En la revisión en contra, puedes encontrar el siguiente párrafo:

      “These emotive claims lack any supporting evidence. uNK cells are never in contact with the embryo; they are only in contact with placental trophoblast cells. They cannot kill trophoblast unless exposed to high doses of interleukin (IL)-2, a cytokine absent from the normal pregnant uterus (Jokhi et al., 1994; Lim et al., 1998). Furthermore, uNK cells are quite distinct from pbNK cells and any parameter measured from a blood test cannot reflect their functional capabilities. This is unsurprising since the expression of activating and inhibitory receptors that regulate NK cell function differs considerably between pbNK and uNK (Moffett-King, 2002; Sharkey et al., 2008).”

      Básicamente, los autores indican que el pensar que las NKs ven al feto como una amenaza es un argumento más emcional que científico, ya que en ningún momento las uNKs están en contacto con el embrión :). Por lo tanto, su potencial papel en los abortos podría estar relacionado con la eventual eliminación de los trofoblastos (que darán lugar a la conocida placenta), necesarios para que todo vaya bien durante los primeros meses. Sin embargo, el que esto ocurra es difícil…

      Con respecto a tu segunda pregunta, me atrevo a decir que es precisamente lo contrario. Se ha comprobado que tener menos NKs favorece la aparición de ciertos cánceres. Por lo tanto, podemos esperar que tener más podría “protegernos” (o más bien, impedir que tengamos más papeletas de desarrollar uno).

      Como el tema de las NKs y el embarazo parece despertar bastante interés, y es un tema un tanto polémico y controvertido, estoy pensando en contactar con expertos en el campo para que nos den su punto de vista y nos hablen de su situación actual.

      Un saludo desde Alemania!

      Un artículo sobre las células NKs y su papel en la salud y en la enfermedad (en inglés, de pago :)). https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1658387614001083

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  4. ¿Pero cómo? ¿Sólo 6 comentarios? Si estas entradas son oro líquido, deberían ser de obligada lectura en colegios e institutos…
    Bromas aparte, quiero felicitarte por haber retomado estos artículos que tan atractiva hacen a la inmunología y tanto no ayudan a entenderla con facilidad.
    En particular, sobre si me he quedado con ganas de más… Por supuesto, no dudo en hacértelo saber… Lo cierto es que con cada uno de tus artículos ocurre lo mismo que como cuando acabas de leer un buen libro: te acongoja que ya haya terminado, te quedas con ganas de más. Todavía le estoy dando vueltas a cómo demonios una célula dendrítica decide si lo que lo único que ha comido y comerá en su vida es bueno o no… En todas las entradas me surgen dudas y cuestiones, pero por no agobiar, quiero lanzar solo esta pregunta (de momento ;-):
    ¿Cómo es posible que con tantos tipos distintos de células especializadas que conforman el sistema inmune, se les pase a todas por alto el momento cero de un tumor o carcinogénesis? Es decir, todo cáncer empieza por una única y primera célula tumoral que se duplica sin control. Y es en esos primeros momentos cuando debería poder ser detectable y controlable por el sistema inmune. Luego, cuando la masa tumoral empieza a crecer exponencialmente, a consumir recursos, a reclutar vasos sanguíneos, a generar su microambiente tumoral, etc. ya es más difícil que el sistema inmune pueda con ello. Pero entonces, ¿Por qué todos los sistemas fallan en ese primer momento? ¿Qué es lo que esas células hacen de forma distinta a otras células neoplásicas que en cambio si son eliminadas por algún guerrero?
    Perdón, al final han salido tres preguntas, y no una.

    Muchas gracias por tu tiempo.

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    1. Hola Ignacio,

      En primer lugar, gracias siempre por tus interesantes comentarios y por los agradecimientos. Si te soy sincero, después de haberte leído en la página de Facebook decidí que era hora de volver a ponerme con el blog, el cual, dicho sea de paso, quiero modificarlo en el futuro para convertirlo en una página web (un proceso lento al compaginarlo con el trabajo en el lab ;=)). Por lo menos, por ahora, igual te has dado cuenta que el blog se llama “immunonews.org” y no tiene una dirección de WordPress. Paso a paso ;=). ¡Así que gracias también por la motivación!

      Sin duda alguna, el como esa primera célula que dará lugar al tumor con capacidad cancerígena, o no, escapa de nuestros guerreros…es un verdadero misterio y te puedo asegurar que da de sobra para una nueva entrada (algo que estoy visualizando ahora mismo y, con seguridad, será o bien la siguiente o de las próximas). Además, es algo que lleva de cabeza a muchos investigadores que intentan que la inmunoterapia se abra un hueco en la lucha contra el cáncer, algo que solo hasta este momento estamos empezando a ver en nuestro día a día.

      Por simplificarlo todo (ya lo describiré con más detalle en el futuro, si no te importa :)), existe una hipótesis llamada “vigilancia inmunológica” que intenta explicar el por qué ocurre precisamente lo que me comentas. Las células tumorales, aunque “rebeldes”, siguen siendo, por desgracia, células de nuestro organismo. Esto quiere decir que nuestros guerreros están entrenados para tolerarlas, siempre y cuando no se diferencien mucho de su antiguo pasado. Solo cuando se “descontrolan” mucho y se diferencia de sus antepasados pueden nuestras células del sistema inmunitario reconocerlas, eliminarlas, e impedir que proliferen dando lugar a tumores. Precisamente esto es lo que conforma el concepto de vigilancia inmunológica y es la base de muchos proyectos de investigación en el ámbito de la inmunoterapia. Me explico. En “condiciones normales”, cuando las células se rebelan surgen unos cambios lo suficientemente grandes como para que alguno de nuestros guerreros las ataquen: bien sean los soldados T a través del reconocimiento de los llamado neoantígenos (antígenos expresados por tumores) o bien las aquí descritas NKs, por alguno de los mecanismos que ocurren. Sin embargo, existe la posibilidad de que una “rebelde” exprese algunos cambios pero sean tan sútiles que nuestros soldados no las detecten. Las pasan por alto, ya que no ven mayor amenaza. Con el tiempo, estas rebeldes empiezan a proliferar y a acumular más errores haciendo que aparezcan los tumores, que se cacterizan por un grupo heterogéneo de rebeldes con un número determinaro de errores.

      Como ves, aunque en general con el concepto de “vigilancia inmunológica” se explica por que la frecuencia de cánceres no es tan alta como se podría esperar sin un sistema de defensa determinado, cuando éste falla, los tumores se desarrollan y, por desgracia, y como dices, controlar algo así es complejo. A veces no tiene nada que ver el tamaño de tumor en sí mismo y su complejidad, sino que simplemente las guerreras se siguen pareciendo mucho a sus antepasados y, aunque sean enormes, los guerreros siguen sin verlas. Además, hay que sumar a lo que tú dices sobre la complejidad, los distintos mecanismos que han desarrollado para engañarlos después…todo un drama, vaya. Muchas veces, cuando leo sobre este tema, me da la sensación de que los tumores son en realidad como mirar la evolución de nuestras células a cámara rápida.

      No te preocupes por el número de preguntas, esto me ayuda también a dirigir futuros temas a tratar :). Si tienes alguna más, adelante!

      Un saludo desde Alemania,
      Jesus G

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